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常染色體隱性小腦性共濟失調(autosomal recessive cerebellar ataxias)這類疾病中,較重要的有Friedreich共濟失調、共濟失調毛細血管擴張癥等,本處重點討論前者。
Friedreich共濟失調(Friedreichs ataxia,FA)是常染色體隱性遺傳病,臨床特點是兒童起病,進行性共濟失調、心肌病、下肢深感覺喪失、腱反射消失,以及錐體束征,常伴骨骼畸形。現已知本病累及多個系統,臨床表現復雜多樣。隨著致病基因被克隆以及發現基因有GAA三核?酸重復擴展,對本病的發病機制有了新的了解。
(一)發病原因
本病是常染色體隱性遺傳,少數為散發。致病基因(FRDA)定位於9q13。FRDA的突變形式,少數為點突變,而98%表現為GAA三核?酸重復擴展。正常人GAA擴展的數目各民族不同,在7?22或5?10之間。FA病人的GAA擴展數目可達200?900,與正常人的重復數目無重疊。GAA重復次數與起病年齡呈負相關。起病3?20歲者,重復數為800?900;30歲左右起病者,重復數為201?734。伴發糖尿病或肥厚性心肌病者,重復次數較多。近來也報道有例外的情況:有些典型臨床癥狀而無GAA擴展;而有些GAA擴展但無FA的典型臨床癥狀(McCabe等,2000)。
(二)發病機制
基因突變導致基因產物,即線粒體蛋白frataxin的減少。脊髓和心肌是frataxin表達最高的組織;肝、骨骼肌和胰腺的表達中等。在基因突變時,基因表達水平最高的組織最先受累,因而脊髓變性和心肌病是FA最主要的表現。至於組織病變的基本原因還不完全清楚。有認為,frataxin直接影響線粒體的能量代謝和氧化磷酸化作用,也有認為frataxin對線粒體鐵的轉運有調節功能,認為本病的發生與細胞內鐵的分布異常有關,線粒體內有鐵沈積,從而誘導氧自由基產生而導致細胞損傷。也有人認為本病的發生與肌醇磷脂代謝異常有關,影響神經衝動的突觸傳導。
本病的病變廣泛。最突出的病理見於脊髓。脊髓後柱、脊髓小腦束、錐體束、後根均可見髓鞘脫失和軸突變性。脊髓腰?部受累最重。小腦皮質有變性。齒狀核、下橄欖核、前庭核、腦橋核也有不同程度變性。有報道大腦皮質運動區有輕微神經元改變。心肌病是本病的特征之一,常是進行性的心肌肥厚、慢性間質性纖維變性和炎性浸潤。
1.典型病例 起病年齡2?16歲,平均11歲。絕大多數在20歲以前起病。首發癥狀為軀乾和下肢共濟失調,步態不穩,跑步困難,Romberg征陽性(兩下肢並攏不能站穩)。以後累及上肢,表現為震顫、指鼻試驗陽性,輪替運動不良等。少數病例以脊柱側彎、肢體笨拙或心髒病為首發癥狀。早期不一定有構音障礙、錐體束征或深感覺減低或消失,數年後這些癥狀都相繼出現。跟腱和膝腱反射消失,多數病人上肢腱反射也消失或減弱。雙側巴氏征陽性但肌張力不高。下肢振動覺和位置覺減弱或消失,觸覺減退。痛、溫覺正常。2/3以上病人有脊柱側彎,嚴重者影響心肺功能。常見弓形足或內翻足見圖1。晚期可見肢體遠端肌肉萎縮和無力,下肢較上肢明顯。晚期還可見視神經萎縮、白內障、眼球震顫。少數病人有感覺神經性耳聾、眩暈。病晚期智力發育遲緩,心理過程減慢和情緒不穩等均不少見。
心肌病常為進行性。心律不齊、心力衰竭可在共濟失調癥狀以後出現,也可在以前出現。心電圖異常在神經癥狀出現以前即可測知,可見T波倒置,ST段下降,QRS波幅低或心律失常。心髒擴大,有雜音,超聲心動圖顯示肥厚性心肌病,晚期有心力衰竭。此外,糖尿病或糖耐量曲線異常約見於10%?20%的病人,一般在30?40歲時明顯。
體感誘發電位不論病期或病情輕重,均為異常。肌電圖可見肌束震顫。MRI可見脊髓萎縮,上頸段明顯。PET在尚能行走的病人可見腦局部葡萄糖代謝率比正常為高,而在晚期已不能行走的病人則局部代謝率降低。
2.不典型的Friedreich共濟失調 常可見到,可能是由於不同的等位基因,也可能是其他疾病,確診常需靠基因分析。
(1)遲發型Friedreich:30歲左右起病,進展較慢,癥狀較輕。
(2)腱反射保留的FA:15歲以前起病,膝、踝腱反射存在,早期心肌病,病死率高。
(3)伴有維生素E缺乏的FA:有典型FA的臨床癥狀,維生素E缺乏。
(4)不伴心肌病、骨骼異常、肌萎縮的病例。
(5)MRI顯示脊髓變性輕而小腦變性重的病例。
(6)共濟失調伴眼球運動失用癥:常染色體隱性遺傳,進行性小腦性共濟失調,腱反射消失,周圍神經病,眼球運動失用癥,脊柱側彎,內翻足。1?15歲起病,壽命較長。
根據臨床癥狀和家族史,可以做出初步診斷,但由於本病的表型差別很大,最准確的診斷要靠DNA檢測。在DNA分析之前,可參考Harding(1981)的臨床診斷標准以做出可能的診斷:
1.兒童起病。
2.隱性遺傳。
3.進行性軀乾和下肢共濟失調。
4.下肢腱反射消失。
5.逐漸出現構音障礙、錐體束征、深感覺障礙、肢體無力。
6.心肌病。
7.10%伴發糖尿病,或糖耐量異常。
8.約2/3有脊柱側彎、弓形足。
9.少數出現遠端肌萎縮、視神經萎縮、白內障、眼震。