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自身免疫性淋巴細胞增生綜合征(autoimmune lymphoproliferative syndrome,ALPS)是機體CD95/Fas基因APT1突變時,大量活化的淋巴細胞持續存活,產生淋巴細胞增生和自身免疫現象,被稱為淋巴細胞增生綜合征伴自身免疫(lymphoproliferative syndrome with autoimmunity)和Canale-Smith綜合征。
(一)發病原因
APT1基因定位於10q23,外顯子2,3,4和5佔據Fas在細胞外3個半胱氨酸豐富區。外顯子6定位於Fas的轉膜區;外顯子7,8和9為細胞內部分,其中外顯子9與TNF受體-1的細胞內部分同源,是細胞死亡決定區。5端的單?指導其在細胞膜上的表達。APT1基因的轉錄產物為CD95/Fas/Apo-1蛋白,屬於TNF受體(TNFR)家族。
常見的突變位點為外顯子9上的290-bp缺失(細胞死亡決定區),其他均為單個核?酸改變,包括無義突變、錯義突變、插入、移碼和拼接。APT1基因突變與臨床表型的關系並不完全一致。
(二)發病機制
正常人淋巴細胞在被激活時,即開始進行其自身Fas分子表達,FasL與Fas結合,使其將信號傳遞到Fas分子細胞內死亡決定區,進而觸發蛋白?系統caspases,最終導致淋巴細胞凋亡的發生。APT1基因突變不能表達CD95/Fas/APO-1,使FasL-Fas誘導的細胞凋亡途徑發生障礙,大量活化的淋巴細胞不能進入凋亡程序,產生淋巴細胞增生和自身免疫反應。
發病無性別和人種差異。
1.淋巴細胞增生性表現100%的ALPS病例均有脾髒腫大,多於5歲內發現,甚至發生在胎兒期。脾腫大的程度不一。74%的病兒因脾功能亢進或脾破裂而行脾切除術。67%的患兒有輕到中度肝大,偶爾發現肝功能異常。約97%的患兒全身性淺表淋巴結腫大,影像學可發現縱隔淋巴結腫大。
2.自身免疫性疾病Coombs陽性溶血性貧血最為常見(75%),免疫性血小板減少癥次之(54%)。自身免疫性中性粒細胞減少癥發生率為46%。其他有腎小球腎炎、多發性神經根炎和皮膚損害(包括蕁麻疹和非特異性皮膚血管炎)。
3.其他表現發生惡性腫瘤者均為成人,包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、肝細胞癌、甲狀腺和乳腺多發性腺癌。最近還發現1例ALPS患兒伴有孤獨癥。
根據臨床表現特點和實驗室檢查的特點確診。
CD3+細胞數量增多,超過CD4T細胞和CD8 T細胞的總和,提示存在CIM- CD8- T細胞亞群。且其TCR為α/β鏈(正常人僅偶爾出現,常低於1%,而ALPS患兒常高於5%?20%,甚至達68%)。這些CD4- CD8- T細胞是未進入凋亡的衰老細胞。
T細胞表型為CD45RA+,CD45RO-,CD57+,多數表達DR或HLAⅡ抗原。Th2類細胞因子如IL-4、IL-5和IL-10活性增高,而TH1類細胞因子如IL-12、IL-2和IFN-γ則下降。
皮膚遲發型過敏反應和抗多糖抗原的抗體反應減弱,血清IgG、IgA和IgM昇高,且多呈單克隆性,以IgG1類抗體為主。
自身抗體主要針對紅細胞和血小板,Coombs實驗多為陽性。其他自身抗體有抗中性粒細胞抗體、低滴度的抗平滑肌抗體、抗磷脂抗體、抗核抗體和類風濕性因子。
發生溶血危象時血色素可低於30g/L。一旦發生脾功能亢進,血小板數量明顯下降,並發生出血傾向。淋巴細胞絕對計數增高,一般為(8?90)×109/L,甚至更高,大多數患者不同程度嗜酸性細胞增多(3%?32%)。個別患者轉氨?和膽固醇上昇。
APT1基因DNA序列分析發現突變可明確診斷和發現家族成員疾病攜帶者。
根據臨床需要選擇胸片、B超等檢查,可發現縱隔淋巴結腫大、肝脾腫大和腫瘤等。