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多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)是在多器官功能衰竭(multiple organ failure,MOF)基礎上,於1992年開始命名的,而多器官功能衰竭是1980年由Eiseman和Fry等命名,在此之前1973年稱為序貫性系統衰竭(sequential system failure)。多器官功能衰竭的概念是指在發病24h以上,有2個或2個以上器官或系統以連鎖序貫性或累加的形式,相繼和(或)同時發生功能衰竭,以至不能維持內環境穩定的臨床綜合征。
小兒多器官功能障礙綜合征是由什麼原因引起的?
(一)發病原因
1.嚴重感染、敗血癥、全身炎癥反應綜合征這是最常見的病因,嚴重感染時細菌產生的毒素及炎癥壞死組織可以釋放出溶菌?、脂肪酸和血管活性胺等物質,隨血循環到肺內可引起肺表面活性物質減少和失去活性,肺泡壁塌陷、肺不張,細菌毒素使肺毛細血管膜損害,通透性增加,肺間質內白蛋白增多,導致肺泡通氣功能障礙,可產生急性肺功能不全。
革蘭陰性菌的內毒素可直接損害心肌肌漿網,產生中毒性心肌炎,影響心肌舒縮功能,嚴重者引起心力衰竭甚至心源性休克。細菌毒素不僅可直接損害肝細胞,當感染合並休克時,也可引起肝髒血供的持續性減少而致肝功能不全。
2.嚴重創傷、休克、缺血再灌流損傷、外科手術應激這些因素可導致腸黏膜屏障功能破壞,使腸道內蓄積的細菌及內毒素侵入體內形成腸源性內毒素血癥,然後通過其直接或間接作用可誘發機體器官功能損害。感染性休克時內毒素的一系列組織細胞損害效應主要是由於毒素刺激機體單核巨噬細胞系統釋放過量的炎癥介質,形成連鎖放大反應。目前認為腸源性細菌和內毒素移位與嚴重創傷後過度炎癥反應及器官功能損害間有一定內在聯系。
3.快速輸入大量血液、液體以及不適當的藥物應用成人輸血量1800ml/6h,補充晶體液6000ml/6h或14000ml/24h可產生循環系統超負荷綜合征。
(二)發病機制
1.失控性全身炎癥反應20多年的臨床研究已揭示MODS的發病機制和臨床特點與其他器官衰竭不同,目前已達成了“失控性全身炎癥反應”的共識,炎癥反應本來是機體對抗外來致病因素侵襲的保護性反應,但若過分強烈,機體炎癥反應失去控制,必將引起內環境穩定失衡、細胞凋亡、免疫抑制、膿毒性休克、器官功能障礙,即機體在遭受細菌或內毒素的攻擊下,單核巨噬細胞系統活化從而過度表達,產生和釋放大量的炎癥介質,湧入體循環,進而產生持續性全身炎癥瀑布反應(cascade effect),這種炎癥反應可以不斷自我加強,以致失去控制。
2.多種炎癥介質另外,機體在啟動炎癥反應的同時,代償性抗炎癥反應也伴隨發生,如處於動態平衡,則病情穩定;如穩態失衡將導致內環境紊亂,炎癥反應佔優勢時即表現為SIRS,反之,如抗炎反應佔優勢時,免疫功能障礙,增加機體感染易感性,產生代償性抗炎癥反應綜合征(compensatory anti- inflammatory response syndrome,CARS),無論SIRS,還是CARS,最後均導致MODS,不早期治療則產生MSOF導致死亡。MODS主要是因機體炎癥反應失控所導致的器官損傷,多種炎癥介質則是發病的關鍵,因此MODS在本質上應視為一種介質病。參與炎癥反應的介質有多種,包括多種炎癥細胞因子(TNF1α、ILs、PAT、LTs、EDRF、VPF等),多種炎癥介質(PGs、C3а、C5а等)以及氧自由基(1O2、O2-、H202、OH)和一氧化氮(NO)等,它們的釋出和相互作用可以形成相互重疊的病理生理過程,包括內皮細胞炎癥反應、血液高凝及微血栓形成、異常的血液循環狀態、心肌抑制和高代謝反應等,從而構成了炎癥反應和MODS的病理基礎。
在此過程即全身炎癥瀑布反應中,細菌內毒素和(或)脂多糖(LPS)是最重要的刺激或誘發因素,是這個連鎖反應的“扳機”(trigger)。當LPS與血循環中的LPS結合蛋白(LBP)結合形成LPS-LBP復合物後,就與單核巨噬細胞表面的受體CD14分子結合,啟動細胞內信號傳遞系統而促使這些細胞表達,合成或釋放多種炎癥介質,通過自分泌、旁分泌和內分泌途徑,作用於中性粒細胞、內皮細胞和多種器官組織細胞,促使急性相關蛋白生成、氧自由基釋放、凝血途徑啟動、器官功能障礙。
3.氧供(oxygen delivery,DO2)與氧耗(oxygen consumption,VO2) DO2表示代謝增強或灌注不足時血液循環的代償能力。VO2表示組織耗去的氧量,是檢測病人高代謝率最可靠的指標。生理條件下,氧動力學呈氧供非依賴性VO2,即血液通過組織時,依靠增加氧的攝取以代償之。但在病理條件下,如嚴重休克、感染、ARDS等,由於失去代償而出現組織攝氧障礙發生缺氧。其機制為:
(1)調節能力喪失:微血管自主調節能力喪失,DO2與VO2不匹配。
(2)微血栓:微血栓使毛細血管的數量減少。
(3)組織水腫:因組織水腫,使氧進入細胞內的距離加大,時間延長。
由於MODS患者的微循環和細胞線粒體功能損傷,DO2與VO2必然發生障礙。正常情況下,DO2與VO2是血液循環中一對密切相關的有機整體,其主要功能之一就是氧運輸,並保持DO2穩定。當MODS時機體發生高代謝狀態,VO2隨DO2的昇高而昇高,DO2不能滿足需要,導致組織灌注不足,氧運輸和氧攝取障礙,此時即使DO2正常或增加,仍然發生氧供依賴性VO2。
4.多種假說近年對MODS發病機制的研究,除上述已達成共識的機制外,尚建立了多種假說,如感染假說、細胞因子(巨噬細胞)假說、微循環障礙(氧自由基)假說、腸道假說等。這些假說顯然不是孤立的,很多內容相互關聯、相互重疊。感染、壞死組織的存在(炎癥反應)或休克(氧供不足)均可直接破壞機體正常內環境的穩定性,繼而腸道屏障功能受損,內毒素血癥產生,激活單核巨噬細胞系統,產生和釋放多種體液介質和炎癥細胞因子,器官供血不足,後兩者反過來又損傷腸道黏膜屏障,並直接或間接引起受損器官的功能不全或衰竭。其中細胞因子和各種體液介質的作用甚為重要,也可說是各種細胞因子和炎癥介質作用總和的結果。
(1)腸道屏障功能:近年來腸道屏障功能已引起臨床關注,腸道是機體最大的細菌和內毒素貯存庫。正常情況下,生理功能完整的腸黏膜對腸道中的細菌和內毒素構成屏障作用,使其不能進入體內。在創傷或感染應激情況下,腸道的屏障功能削弱或損害,從而使大量細菌和內毒素經門靜脈和腸系膜淋巴系統侵入體循環,造成腸源性內毒素血癥(endotoxemia)和細菌移位(bacterial translocation)並在一定條件下激發細胞因子和其他炎癥介質的連鎖反應,引起全身各器官損害。因此,Mashall等將腸道稱為“創傷後多器官功能衰竭的起源”,Wilmore稱之為“外科應激條件下的中心器官”(central organ)。根據一系列體內外研究,提示腸道屏障功能狀態、庫普弗細胞功能、超高代謝反應與遠處器官損傷之間存在重要的臨床關系。腸源性內毒素能調節庫普弗細胞活動,使之釋放能調節肝細胞功能的內源性介質,而肝髒的網狀內皮系統,在清除來自門靜脈的細菌或內毒素中起重要作用,它的損害使腸源性細菌或內毒素到達全身循環,從而增加屏障功能衰竭的全身影響。因此,在MODS的發生和發展過程中,腸道的屏障功能以及腸-肝-肺軸的功能狀態值得進一步深入研究。
(2)細胞凋亡(apoptosis)和壞死:是細胞死亡的兩種基本方式,凋亡是細胞主動死亡過程,需要基因轉錄和蛋白質表達;壞死則是細胞被動死亡。凋亡過程不引起機體的炎癥反應,凋亡細胞形成凋亡小體,被吞噬細胞識別吞噬,吞噬後吞噬細胞不被激活,而細胞壞死後破裂,釋放出內容物,引起機體炎癥反應。研究表明細胞凋亡不僅在生理狀態下對細胞進行選擇、分化及清除衰老細胞起重要作用,而且參與多種疾病的發病過程。傳統觀點認為,在嚴重感染、創傷和休克等急性發病過程中,機體組織因缺血、缺氧及繼發性損害常發生壞死,近年來人們已開始注意到細胞凋亡在MODS發生中的作用,由於髒器血管內皮細胞的凋亡增加,致使微血管通透性增強、炎癥細胞聚集、炎癥反應增加,也可能是繼發性出血、壞死和DIC的原因之一:腸、肝、心、腎等實質器官細胞凋亡的大量發生可能直接使器官功能減退、不全、甚至衰竭;胸腺細胞、淋巴細胞等由於凋亡增加而數目減少導致免疫低下,對細菌內毒素等的易感性增加(CARS產生)進一步導致MODS的發生,MODS過程中的炎癥效應細胞如單核巨噬細胞、庫普弗細胞等大量增殖,被激活後可產生大量細胞因子,發?a href="http://jbk.39.net/keshi/pifu/pifubing/490b3.html" target="_blank" class=blue>癰髦中в?浸潤於組織內的PMN則通過呼吸爆發釋放自由基等毒性介質達到損害組織、擴大炎癥的效果,後兩種炎癥細胞過度增生後,機體通過凋亡的方式將其清除,但若凋亡延遲或凋亡細胞得不到及時吞噬而發生遲發性壞死,都必將導致炎癥擴大,進而發生失控的全身性炎癥和MODS。因此,細胞凋亡不僅參與了MODS,而且可能在MODS的發生發展中扮演重要角色,對細胞凋亡的重視,將使MODS的認識再深入一步,更將有可能發現MODS的新途徑。
5.醫源性因素是發生MODS的一個重要原因,由於循環管理、呼吸管理這些搶救措施延誤或不適當,可使休克狀態及低氧血癥延續,使原發損害更加擴大,從而增加了MODS形成的機會。種種加強治療手段,也可以是MODS形成及惡化的原因,如氣管插管、呼吸機使用不當,靜脈、中心靜脈和導尿管留置。大劑量抗生素、腎皮質激素應用,鎮靜劑、呼吸興奮劑過量,熱量及營養不足,均是感染難以控制和發生機會性感染的主要原因。醫源性因素或醫源性疾病(iatrogenic disease)與MODS的產生有很大關聯。應當看到,集中治療是必要的,但集中治療的任何一種措施都有各自的缺點。隨著集中治療的增加和時間延長,對機體的損害也必然增加,在各髒器功能障礙可能性增加的同時,也使機體免疫防御功能下降,產生CARS,使SIRS/CARS失衡,為MODS創造條件。
6.SIRS與MODS的關系當機體受嚴重感染、休克、創傷或大手術等嚴重打擊時,可立即產生復雜的防衛對抗,引起免疫系統的應激反應,包括多種炎癥介質釋放,這種由機體多個系統共同參與的防御過程稱全身炎癥反應綜合征(SIRS),機體在啟動炎癥反應的同時,代償性抗炎癥反應也伴隨產生,兩者是機體對立的兩個方面,如果處於動態平衡,則病情穩定;如穩態失衡即導致機體平衡紊亂。當SIRS佔主導時則出現休克、細胞凋亡與器官功能失常;而CARS佔優勢時則出現免疫抑制。有的病人還可出現二者並存的混合拮抗綜合征(mixed antagonistic response syndrome),促炎癥與抗炎癥兩種力量相互作用不斷彼此加強,最終造成更具損傷的免疫失衡(immunologic dissonance)。
機體遭受打擊的因素分感染與非感染兩大類,由感染因素所致的SIRS稱為膿毒癥(sepsis),而非感染因素如創傷、急性非化膿性胰腺炎臨床表現為膿毒癥,但沒有細菌、病毒等病原體存在,一律稱SIRS更適合,含義比膿毒癥更廣泛,更有意義。在上述兩種SIRS過程中,如能積極治療可終止其發展,如未能控制其發展,則可發展成MODS/MSOF。
SIRS是1991年由美國胸科醫師協會與危重病醫學會(ACCP/SCCM)聯合提出的新概念,並得到醫學界的廣泛關注,它代表由感染或非感染因素所致危重癥時全身炎癥反應的總稱。當機體遭受疾病因素打擊後,體內炎癥反應系統與抗炎癥反應系統(SIRS/CARS)平衡失調,過多的炎癥介質釋放,而導致過度的炎癥反應,如繼續發展或惡化,可導致急性肺損傷(ALI)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、MODS、MSOF等。目前已基本取得共識的觀點為:①嚴重感染、多發性創傷、休克、急性胰腺炎等是誘發SIRS的常見病因,SIRS以全身過度炎癥反應為主要特征;②MODS是SIRS發展的重要並發癥;③SIRS至MODS發展過程中可同時或序貫地出現ALI、急性腎功能衰竭、彌漫性血管內凝血(DIC)、急性胃腸出血,過度炎癥反應貫穿整個過程。1994年Hayden建議在兒科臨床應用SIRS、MODS名稱,並提出SIRS診斷標准是具備以下2項或2項以上條件:①體溫>38℃或<36℃;②心率大於各年齡組正常平均值加2個標准差;③呼吸頻率大於各年齡組正常平均值加2個標准差;④血白細胞>12×109/L或<4×109/L,或杆狀核細胞>10%。1996年6月第二屆世界兒科危重癥醫學大會提出兒科SIRS診斷標准。
小兒多器官功能障礙綜合征有哪些表現及如何診斷?
1.MODS的臨床特征除器官衰竭的共同點外,MODS尚有許多明顯區別於其他器官衰竭的臨床特點。
(1)與感染、嚴重缺氧、休克和創傷有密切關系:此類病人盡管存在發熱、白細胞增高等感染臨床表現,約半數缺乏細菌學證據,約1/3即使屍檢也未發現感染灶。以致臨床很難區別是sepsis還是SIRS。
(2)高代謝高氧耗:病人基礎代謝可達正常的2?3倍,盡管給予營養代謝支持,病人仍呈現迅速的消耗衰竭狀態,被稱為自噬代謝(auto-cannibalism)。
(3)病情凶險常同時或序貫性發生髒器功能損害:原發性(亦稱速發型)MODS常在心肺復蘇或難治性休克時發生,與髒器組織低灌注和再灌注損傷有關。繼發性(亦稱遲發型)MODS是在感染、休克、創傷等首次打擊使機體炎癥細胞活化;腸屏障功能受損;體內抗炎機制減弱;炎性組織分泌物存留等,使機體處於預激狀態下,機體再次遇到第2次打擊時發生的失控性炎癥反應。
(4)缺乏特異性病理改變:MODS在病理學上缺乏特異性,主要為廣泛的急性炎癥反應,如炎癥細胞浸潤、組織細胞水腫等。而休克則以缺血損傷為主,慢性器官衰竭以組織細胞壞死增生為主,器官萎縮、纖維化。
(5)存在逆轉的可能:雖然病情凶險,但一旦治愈,臨床可不遺留慢性病程。MODS有其特有的綜合征規律,但也帶有原發病的特點。常體現在各髒器衰竭發生的順序和嚴重度方面。
(6)髒器損傷數目:臨床對診斷MODS所涉及的髒器數目並無統一認識,通常按肺、心、腎、腦、胃腸、血液和肝髒7個系統髒器做功能衰竭診斷。但原發病導致的該髒器衰竭應當除外。如肺炎導致呼衰、心衰,休克導致腎衰,一般不應視為MODS。1991年美國ACCP/SCCM將MODS分為原發性和繼發性兩類,也有稱為速發型和遲發型。心跳呼吸驟停和難治性休克常可直接導致速發型MODS。休克、缺氧、創傷糾正後,可有一段臨床緩解間歇期,常常由於再次感染,即所謂的第二相打擊,促發機體免疫炎癥失控,發生遲發型MODS。根據臨床病程經過,有人將MODS分為急進期、感染期和營養低下期。MODS的病死率與衰竭髒器的數目呈正相關關系。
2.MODS受累系統器官
(1)肺髒:在MODS發展過程中,系統或器官功能障礙的順序常表現出相對的規律性。肺往往是臨床觀察到的衰竭發生率最高、發生最早的器官,這可能與肺本身的解剖學特點,易受各種致病因素打擊以及便於觀察和監測等因素有關。肺內皮細胞豐富,細胞損傷迅速導致血管收縮及毛細血管通透性增加,發生肺水腫。MODS常首先表現為急性肺功能衰竭,出現進行性低氧血癥和呼吸窘迫為特征的綜合征,即ARDS。其病理基礎主要是肺泡膜完整性破壞、引起肺表面活性物質減少、肺順應性降低、肺不張。頑固性低氧血癥削弱氧轉運,提供肺感染的土壤。已知肺髒不僅是氣體交換的器官,而且是一些激素和介質產生和滅活的場所。因此肺功能障礙不僅導致全身器官氧輸送減少,組織細胞氧代謝障礙,而且可能造成血循環中某些介質如激?、5-羥色胺和血管緊張素等含量的改變。
(2)胃腸道:胃腸道在MODS形成中的作用正受到越來越密切的關注。腸黏膜屏障功能在MODS發病過程中較早受損或衰竭,這一點在嚴重創傷合並休克和再灌注損傷時表現得尤為突出。MODS的各種基礎疾病如敗血癥、感染性休克都是嚴重應激反應,患兒可有不同程度胃腸道黏膜糜爛、潰瘍和出血。由於胃腸道是人體最大的細菌和內毒素貯存庫,腸屏障受損能引起腸道細菌移位和門靜脈內毒素血癥,從而激活肝髒單核巨噬細胞,啟動全身炎癥反應;使用全身抗生素治療致使某些耐藥致病菌株過快生長,患兒極易發生嚴重敗血癥和全身感染。因此,目前認為MODS患兒的胃腸道可成為導致嚴重感染致病菌的重要來源。
(3)心血管系統:MODS患兒心功能障礙或衰竭主要是長時間組織缺氧,細菌毒素和各種炎癥介質所致。休克時心肌抑制因子的產生是急性心衰的重要原因。心功能衰竭的主要表現是心肌收縮力減弱、心輸出量降低、心髒指數減低、肺動脈楔壓增高、心肌?增高。
(4)腎髒:MODS中,腎功能障礙或腎衰常常是晚期表現,是由於低灌注、免疫介質、抗體、血管加壓藥使用,以及免疫復合物沈積引起的急性腎小管功能不良。患兒表現少尿或無尿、代謝產物瀦留、電解質平衡紊亂及化學解毒作用減弱。盡管腎功能至關重要,腎衰使危重兒處理復雜化,但患兒不會主要死於腎疾病,腎衰常常僅反應潛在疾病的嚴重性。
(5)肝髒:肝功能障礙主要表現為短期內血清膽紅素、谷草轉氨?、谷丙轉氨?、乳酸脫氫?增高。代謝功能改變包括碳水化合物代謝、糖原貯存、糖異生及血糖自身穩定方面的變化。產生能量的氨基酸脫氨基化作用障礙,碳水化合物、脂類向能量的轉變障礙,排除氨的尿素生成能力下降,血漿蛋白合成低下,產生ATP的脂肪酸氧化過快可導致酮體增加、解毒能力下降。以上肝功能變化是由於缺血、缺氧及毒素共同作用的結果。
(6)中樞神經系統:MODS對中樞神經系統的影響是腦血流量減少和毒性介質對中樞神經系統影響,損傷可直接因缺血或間接由於毒性介質,如偽神經遞質、氧自由基或環氧乙酸代謝物所致。患兒表現體溫不穩定、血管張力改變、血壓和心率波動,並可有不同程度腦水腫,甚至腦疝。
(7)血液系統:各種嚴重感染性疾病、休克、伴有抗原-抗體反應的疾病、血管炎等,均可發生血管內膜異常,成為血液凝固機制活化及血小板破壞的原因,可促進DIC形成及急性貧血危象的產生。
2.嬰兒及兒童系統髒器功能衰竭的診斷標准<12個月小兒及>12個月小兒系統髒器功能衰竭診斷標准:
(1)心血管系統:
①血壓(收縮壓):<12個月小兒:<5.3kPa(40mmHg);>12個月小兒:<6.7kPa(50mmHg)。
或需持續靜脈輸入藥物,如多巴胺[>5μg/(kg·min)],以維持血壓在上述標准以上者。
②心率:體溫正常、安靜狀態、連續測定1min。
A.<12個月:<60次/min或>200次/min。
B.>12個月:<50次/min或>180次/min。
③心搏驟停。
④血清pH<7.2(PaCO2不高於正常值)。
(2)呼吸系統:
①呼吸頻率:體溫正常、安靜狀態、連續測定1min。
A.<12個月:<15次/min或>90次/min。
B.>12個月:<10次/min或>70次/min。
②PaCO2>8.7kPa(65mmHg)。
③PaO2<5.3kPa(40mmHg)(不吸氧,除外青紫性心髒病)。
④需機械通氣(不包括手術後24h內的患兒)。
⑤PaO2/FiO2<26.7kPa(200mmHg)(除外青紫性心髒病)。
(3)神經系統:①Glasgow昏迷評分:≤7;②瞳孔固定、散大(除外藥物影響)。
(4)血液系統:①急性貧血危象:血紅蛋白<50g/L(5g/dl);②白細胞計數:≤2×109/L(2000/mm3);③血小板計數:≤20×109/L(2萬/mm3)。
(5)腎髒系統:
①血清BUN:≥35.7mmol/L(100mg/dl);②血清肌酐:≥176.8µmol/L (2.0mg/dl)(既往無腎髒疾病);③因腎功能不良需透析者。
(6)胃腸系統:①應激性潰瘍出血需輸血者;②出現中毒性腸麻痺,有高度腹脹者。
(7)肝髒系統:總膽紅素>85.5µmol/L(5mg/dl)及SGOT或LDH為正常值2倍以上(無溶血),肝性腦病>Ⅱ級。