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成骨不全(osteogenesis imperfecta)又稱脆骨病。表現為全身性結締組織異常。其特點是多發性骨折、藍鞏膜、進行性耳聾、牙齒改變、關節松弛和皮膚異常。遺傳學多屬常染色體顯性,有些病例表現為常染色體隱性遺傳。隔代遺傳的病例亦有報道。
(一)發病原因
除少數病例外,成骨不全都是形成Ⅰ型膠原的兩條鏈之一發生突變而引起的正染色體顯性遺傳疾病。21鏈(編碼於第17號染色體)的兩個復制鏈和22鏈(編碼於第7號染色體)的一個復制鏈,構成了一個長約1000個氨基酸且帶有甘氨酸-X-Y的重復,三聯體的三螺旋構型。三個三螺旋結構互相纏繞形成一個超螺旋構型。Ⅰ型膠原是骨和結締組織的主要結構蛋白。少數先天性成骨不全系正染色體隱性遺傳。
(二)發病機制
主要表現在構成全身皮膚、肌腱、骨骼、軟骨以及其他結締組織的主要成分膠原蛋白發育不良。有作者報道,病人的膠原組織中脯氨酸的成分過多,當病人口服脯氨酸後,血內脯氨酸的高峰較正常小兒低。
在骨骼方面主要是成骨細胞生成減少或活力減低,不能產生鹼性磷酸?,或者兩種情況均兼而有之。以致骨膜下成骨和軟骨內成骨受到障礙,不能正常成骨。組織學的改變是松質骨和皮質骨內的骨小梁變得細小,並鈣化不全,其間尚可見成群的軟骨細胞,軟骨樣組織和鈣化不全的骨樣組織。而骨的鈣鹽沈積進行正常。上述的病理變化造成骨質脆弱和骨質軟化。
臨床類型有2種:
1.先天性成骨不全屬嚴重型,出生時就有多發骨折。產程中或子宮內的輕微外傷就可引起骨折。肢體短,有畸形並有磨擦音。顱骨如膜性。此型病兒常因顱內出血而成死胎。
2.遲發型成骨不全不如先天型嚴重,出生時均表現正常。重癥者在嬰兒期可發生骨折;輕型發生骨折較晚,最輕者只有鞏膜發藍而不發生骨折。遲發型病兒的主訴為走路晚,一般多在骨折後纔就醫。先天型和遲發型中的重癥相同,常失正常體形,骨折後肢體彎曲,以及駝背和脊柱側彎和後突等。前額寬,額骨前突,顳骨向兩側突出,枕骨後突,使頭顱增大,左右徑寬而前後徑短,以致面顱不成比例,呈三角型。
鞏膜藍染最為常見,偶有正常鞏膜。由於鞏膜薄而透明,使眼內的色素可見,從深天藍色到淺藍色。所謂的『土星環』是很常見的體征。這是白色鞏膜緊包角膜之故。有些病兒可有遠視,角膜可以混濁。
骨質脆弱系本癥突出特點。輕度外傷即便是肌肉收縮也可引起骨折。骨折次數的多少依本癥的類型而定。重癥在初生時即可有100多處骨折。遲發型到兒童時期始有骨折。下肢易受外傷,故骨折機會多。一旦發生骨折則會因肢體的成角畸形以及長期制動引起的廣泛萎縮而易反復骨折。病兒骨折處疼痛甚微。這是因為患兒對多次骨折已習慣。骨折愈合速度正常,骨痂很大。在X線照片上很像成骨肉瘤。
長骨骨折可致各種成角彎曲畸形,不制動可形成假關節。骨?的輕微骨折可導致乾?早期愈合,女性骨盆骨的畸形可影響以後的分娩。
肌肉張力低下,行走無力,常易跌跤。皮膚菲薄,似半透明狀,皮下易出血。毛細血管脆性試驗陽性。做手術後外科傷口瘢痕較寬。
可因脊椎壓縮骨折及韌帶松弛引起脊柱後突和脊柱側彎。關節可因韌帶與關節囊松弛而有超出正常范圍的活動。外翻足、扁平足及習慣性關節脫位也較常見。
由於缺乏牙本質,乳牙和恆牙均可受累。源於外胚層的牙釉質則屬正常。牙易碎,也易發生齲齒。牙常呈黃棕色、灰黃色或透明的藍色,多發育不良,咬合不佳。若牙齒單獨受侵犯,則稱成牙不全或遺傳性成牙不全。
進行性耳聾,開始於不同年齡,以青春期後為多見。可為耳硬化或聽神經受壓所致的傳導性或神經性耳聾。有些病人可無聽力障礙。有的病兒發音呈尖叫聲。
本病遺傳學分型見表1。
4項主要診斷標准是:
1.骨質疏松和骨的脆性增加。
2.藍鞏膜。
3.牙質形成不全(dentinogenesis imperfecta)。
4.早熟性耳硬化(premature otoclerosis)。
上述4項中出現2項特別是前2項,即可診斷。結合影像學檢查有助於診斷。