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遺傳性果糖不耐受(hereditary fructose intolerance)系因果糖二磷酸醛縮?(fruetaldolase,fructose-1,6-diphosphate aldolase)缺陷所致的先天性代謝紊亂性疾病。由常染色體隱性遺傳所致的果糖代謝途徑的障礙有3種:1.果糖激?缺乏癥(或稱特發性果糖尿癥,essential fructosuria) ,2.遺傳性果糖不耐癥(hereditary fructose intolerance) ,3.果糖-1,6-二磷酸?缺乏癥(fructose-1,6-diphosphatase deficiency)。
(一)發病原因
本病屬於常染色體隱性遺傳病。以14C標記的果糖檢查病人肝果糖-1-磷酸醛縮?,發現為正常的0?12%,呈顯著性降低。
(二)發病機制
果糖廣泛存在於各種水果和蔬菜中,含量最高者可達乾重的40%,並常被用作食品中的添加劑,因此人體自日常飲食中攝入的果糖量較大。果糖進入人體後大部分在肝髒中進行代謝,僅小量由腎小管和小腸代謝。果糖作為人體攝入的另一種單糖,其體內代謝過程為:首先在肝、腎及腸黏膜果糖激?的催化下,轉變為1-磷酸果糖;後者在果糖-1-磷酸醛縮?的作用下分解成磷酸二羥酮及甘油醛;後者通過甘油醛激?磷酸化作用轉變成磷酸甘油醛,再經果糖-1,6-磷酸醛縮?的催化,磷酸甘油醛與磷酸二羥丙酮縮合成1,6-二磷酸果糖。後者再由果糖-1,6-雙磷酸?水解成果糖-6-磷酸和磷酸,進一步轉變成6-磷酸葡萄糖,最終轉變為葡萄糖或糖原。此外,磷酸二羥丙酮還可循酵解-氧化途徑轉變成乙?CoA,從而合成脂肪。果糖在上述?的作用下,最終約有50%轉化為葡萄糖,其餘則生成糖原、丙酮酸、三酸甘油酯和脂肪等。臨床已發現有果糖激?、果糖-1-磷酸醛縮?及果糖1,6-二磷酸?的先天性缺陷。參見圖1。
遺傳性果糖不耐癥是由於果糖二磷酸醛縮?缺陷所致。已知該?的分子量為16萬,由4個亞單位組成;根據其催化活性、免疫特征和在不同組織中的分布情況,又可分為A、B、C三型同工?。在肝、腎和小腸中以B型果糖二磷酸醛縮?為主,它的編碼基因位於9q13?q32,長約14500bp。歐洲資料表明:A149p、174D和N334k三種點突變是導致果糖不耐癥的最主要原因。本病患兒肝髒內的果糖二磷酸醛縮?活性由完全缺如到僅為正常人的12%左右不等,由於該?缺乏,果糖代謝的兩個主要髒器肝和腎中都有果糖-1-磷酸堆積,除對細胞有損害外,累積的1-磷酸果糖不僅可使果糖-1,6-二磷酸?活性受到抑制,使正常從甘油、氨基酸等轉變成葡萄糖的糖原異生作用受阻,從而引起低血糖。此外,過多的1-磷酸果糖還抑制了磷酸化?的作用,阻礙糖原轉變成葡萄糖,這是導致低血糖的另一原因。而且由於大量無機磷(Pi)亦同時被圍入,使血磷降低和ATP再生減少。1-磷酸果糖的累積和ATP供應不足兩者也阻礙了糖原釋出1-磷酸葡萄糖,如繼續使用含蔗糖或果糖的食物喂養,將造成患兒肝細胞損傷,持久的含果糖飲食會造成患兒肝細胞壞死、脂肪浸潤、膽小管增生和纖維化,甚至肝硬化,其機制不甚清楚,可能是由於1-磷酸果糖的細胞毒性作用或與缺乏ATP有關。