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嚴格獻血員篩查和血制品管理以及醫療器材的消毒管理,可以減少經輸血制品和醫源性途徑傳播的HCV感染。目前尚無主動和被動免疫措施。
1.HCV的傳播途徑主要為經血液傳播,獻血員中HCV感染者是主要傳染源之一。因此加強對獻血員隊伍的管理,加強對單采漿機構運送血細胞等血液成分過程的管理及質量控制,消除交叉感染的傳染源。嚴格把好獻血員篩選關,認真開展抗HCV及轉氨?篩查。建立對HCV診斷試劑的質量控制,開展更敏感的HCV基因診斷方法,提高篩查陽性率。大力提倡義務獻血,淘汰職業有償獻血制度。 2.加強血液制品的管理各生產單位嚴格篩選血液,供應安全血制品,作好產品鑒定,加強對生產單位血液篩選和制品質量監督。嚴格掌握應用血液及血液制品的指征,醫療單位嚴格遵守,反對濫用以減少HCV的感染。
3.推廣使用一次性注射器及輸液器具,並加強對一次性注射、輸液用具生產、銷售環節的質量控制。加強對手術器械、內鏡及透析器械的消毒管理,對HCV感染者應分室、分器械手術、檢查及透析,以減少交叉感染的機會。
4.加強母嬰傳播的預防工作,將抗HCV及HCV RNA列為孕婦體檢的常規檢查項目。對抗HCV及HCV RNA陽性孕婦產房所有器械應嚴格消毒,盡量減少新生兒損傷及母血污染。
5.加強對丙型肝炎疫苗的研究目前尚無主動免疫和被動免疫措施可預防HCV感染。丙型肝炎疫苗在積極研制中。
(1)重組HCV蛋白疫苗:編碼HCV基因組呈大分子多聚蛋白前體,經蛋白?裂解病毒蛋白(包括C蛋白、E1、E2蛋白和非結構蛋白),經重組技術表達上述蛋白成分,用於免疫接種,並可誘導細胞免疫產生特異性殺傷性T淋巴細胞(CTL)參與HCV清除。
(2)重組HCV基因疫苗:把編碼HCV的DNA構建真核表達載體,分別編碼HCV核心、E1、E2及C與E1、E2及C與E1、E2的嵌合體,經大腸埃希杆菌擴增,純化後轉染293細胞,現已證實293細胞可表達HCV抗原,然後提取質粒DNA,制備成疫苗接種,這種DNA免疫,對既具預防性並兼有治療性的HCV疫苗研制將有重要作用。
(一)治療
與其他病毒性肝炎相同,應強調整體綜合治療,如高維生素、高蛋白營養、易消化的飲食,適當休息,生活規律,精神愉快,忌用損害肝髒的藥物等。
1.急性丙型肝炎淤膽型肝炎的治療基本上同甲型肝炎。由於急性丙型肝炎易轉為慢性,因此應考慮抗病毒治療。
2.慢性丙型肝炎在綜合治療的過程中,必須重視清除肝炎病毒。兒童期的慢性丙型肝炎如得不到有效的抗病毒治療,必然在今後人生道路上因患肝硬化或肝癌而陷於不幸。
(1)抗病毒治療:
①乾擾素α:在目前還缺乏理想的能徹底清除肝炎病毒的藥物的情況下,乾擾素α(IFN-α)的應用於已經使一部分慢性肝炎病情緩解,甚至痊愈。像對待其他傳染病治療一樣,人們越來越重視病原學治療研究。乾擾素α對病毒的復制,肝內炎癥和纖維化過程均有一定抑制作用。用法參照乙型肝炎。
丙型肝炎乾擾素治療:HCV基因組變異很大,宿主感染HCV後很難產生持久的保護性免疫,急性丙型肝炎的自限性約為50%,HCV感染後的慢性化幾率高達40%?60%。文獻報告慢性活動性丙型肝炎,在組織中見到碎屑狀壞死與橋接樣壞死,則在平均50個月後約有50%發生肝硬化。丙型肝炎肝硬化後最終約1%將發生肝細胞肝癌(HCC),重癥丙型肝炎的生存率約46.2%,所以抗病毒治療是必需的。
市場上乾擾素α的品種,按其結構有IFN-α1、IFN-α2b、IFN-α2a等,療效相似,成人劑量每次300?500萬U(3?5MU),兒童按10萬U/kg計算,以不超過300萬U/次(3MU/次)為宜。每周皮下注射3次,但為加強療效,開始治療的15?30天可1次/d,療程6個月,必要時可重復1?2個療程。
多數患兒用藥過程中未見需中斷治療的不良反應,這提示兒童對上述劑量IFN療法與成人一樣有良好耐受性。
影響乾擾素療效的主要因素如下:
A.女性的療效常較好。
B.有中度炎癥活動的慢性肝炎反優於較輕的慢性肝炎。ALT水平低和HBV DNA水平高等預示病人對IFN反應差。僅是HBV攜帶者而無ALT增高等炎癥活動時幾無療效。
C.ALT高者療效常較好。
D.HBeAg及HBV DNA定量較低者療效常較好。
E.直系家屬有乙肝集聚者療效較差。
F.纖維化程度(S)以不超過3期為好。也就是說,乾擾素α治療應在肝炎進展的早期開始。
HBeAg陽性或陰性、HBV DNA陽性的代償好的肝硬化(Child A級)病人可用乾擾素α進行治療,但需減少乾擾素α的劑量,並進行密切監測。失代償性肝硬化病人絕不能用乾擾素α。乾擾素α治療期間不宜同時應用眾多藥物,一則影響療效觀察,二則可能帶來意外的不良反應。 ②拉米夫定:拉米夫定(Lamivudine,3TC)為核?類似物,在細胞內磷酸化成三磷酸拉米夫定而發揮抑制反轉錄?的作用,原用以治療HIV感染。通過抑制RNA依賴型,DNA多聚?(DNA反轉錄?),拉米夫定可有力地抑制HBV的復制。使用該藥治療成人慢性乙型肝炎已取得成功經驗,應用於治療兒童的慢性乙型肝炎已有少數報告。拉米夫定的優點是服用方便,成人劑量是100mg,1次/d,小兒劑量按1?3mg/kg計算,也是1次/d,療程6?12個月。拉米夫定能誘導40%的慢性乙型肝炎病人出現HBeAg血清轉換,口服6個月HBV DNA陰轉率為88%?93%。並能取得ALT恢復正常等良好的近期臨床療效。肝組織活檢證實能顯著抑制免疫介導的肝髒炎癥反應,在Knodell HAI炎性評分中,中等和較重者評分下降更明顯,降低纖維化的進展,療效持久可達3年。如果療程僅3個月,停藥後6個月HBV DNA轉陰者中84%的人又轉陽性。與乾擾素不同,拉米夫定適用於大多數患者,對肝硬化、失代償肝硬化、HBV DNA前C區有突變的病人均可用拉米夫定。另外,對不適於應用乾擾素α或應用後沒有取得療效的病人,也可考慮用拉米夫定治療。拉米夫定副作用相對較少;缺點是1/3左右用藥病人體內的HBV發生YMDD變異病毒株;長期用藥後雖然能提高HBeAg血清轉換率,但也有病情惡化的,輕者ALT昇高,重則出現肝功能衰竭。
③阿糖腺?:在體內轉化為三磷酸阿糖腺?ATP,能抑制DNA聚合?及核?酸還原?,從而抑制病毒合成。阿糖腺?應用劑量為10?15mg/(kg·d),靜脈滴注每次維持8h,1?2個月為一療程。
④單磷酸阿糖腺?:機制同上。應用劑量為:前5天10mg/(kg·d),肌內注射或靜脈滴注,第6?30天肌內注射5mg/(kg·d)。單磷酸阿糖腺?聯合應用胸腺?(胸腺素)可提高療效。
⑤阿昔洛韋:在細胞中轉變為三磷酸無環鳥?,抑制病毒DNA聚合?。阿昔洛韋劑量為15mg/(kg·d),分2次靜脈滴注,療程1?2個月。文獻報告治療慢性乙肝病人後,HBV DNA陰轉率為44.4%,DNAP陰轉率為62.5%,抗-HBc IgM陰轉率為80.0%,前S2抗原陰轉率為30.0%,HBeAg/抗-HBe血清轉換率為40.0%。國內華東地區32個單位應用阿昔洛韋單用或合用其他藥物治療慢性乙肝,近期療效中HBV病毒復制標志陰轉率為40%?60%。
⑥聚肌胞(PolyI:C):是乾擾素誘生劑,價格低。4?6mg/次,隔天肌內注射,3個月為一療程,可用2個療程。也可應用10mg/d靜脈滴注,療程3個月。該藥一般無不良反應,偶有用藥後一過性低熱。如劑量>1mg/kg,則不良反應明顯。
⑦膦甲酸鈉:是焦磷酸鹽類似物,為廣譜抗病毒藥,不僅對巨細胞病毒、單純?疹病毒、EB病毒、水痘-帶狀?疹病毒等DNA聚合?有抑制作用,而且對流感病毒RNA聚合?及HIV反轉錄?也有抑制作用。近年來發現,該藥對HBV的DNA聚合?有抑制作用。國內哈爾濱醫科大學研究結果證明,膦甲酸鈉治療慢性乙肝的近期療效與乾擾素α無明顯差異,靜脈滴注治療1個月,HBeAg陰轉率42.86%,HBV DNA陰轉率為53.33%,將膦甲酸鈉與乾擾素α合用,前者應用1個月,後者應用3個月,HBeAg陰轉率52.63%,HBV DNA陰轉率為65.00%,均顯著高於單用膦甲酸鈉或乾擾素α。無明顯副作用,僅少數人有消化道反應,未見明顯腎毒性。
⑧其他藥物:齊多夫定、利巴韋林等均可應用,對乙肝病毒復制標志有消失作用,停藥後乙肝病毒復制標志又可出現。
(2)免疫調節藥物:
①治療性疫苗。
②胸腺素。
③左旋咪唑涂布劑。
④其他方法:國內應用特異性轉移因子、阿地白介素療法、自體LAK細胞回輸療法、抗HBV免疫核糖核酸、凍乾卡介苗等,有一定療效,遠期療效尚待觀察。
(3)作用於肝髒炎癥過程的治療:
①復方甘草甜素(強力新、強力寧、甘利欣):為甘草酸與L-半脫氨酸、甘氨酸復制而成。甘草酸可抑制HBV感染的細胞對T細胞的過度激活,抑制TNF介導的細胞毒作用,阻止Fas介導的肝細胞損害,可使Th1/Th2保持平衡。臨床上有改善癥狀、降低ALT、GGT、及膽紅素等作用,在一定程度上也能緩解肝髒炎癥反應和纖維化過程。兒童劑量40?60ml/d,加於10%葡萄糖液100ml中,靜脈滴注。療程應長至1?3個月,如過早停藥,得不到緩解肝髒炎癥的效果。
②二磷酸果糖:促進肝細胞的ATP合成,改善細胞功能,促進肝細胞內K+、Na+交換,使肝細胞水腫消退,減少膽小管壓迫淤膽現象,使黃疸消退。成人每天5g靜脈滴注,3?4周為一療程。也可口服,2片/次,3次/d。
③谷胱甘?(還原型谷胱甘?,古拉定):含有活性SH鍵,參與肝細胞內多種生化反應,有保護肝細胞膜、促進肝細胞內?及膽酸的代謝,有明顯的解毒作用。成人600mg,1次/d,肌內注射或靜脈滴注,1?2個月為一療程。該藥無明顯不良反應。
④乳清酸卡尼汀(肉毒鹼乳清酸鹽):肉毒鹼促進脂肪酸的β-氧化過程,促進肝細胞線粒體內游離脂肪酸的代謝。乳清酸是DNA、RNA生物合成中的前體,可促進肝細胞功能恢復,阻止肝細胞壞死。韓國應用該藥治療肝炎已有15年歷史。用法為4ml/d,靜脈滴注,1?2個月為一療程。
⑤腺?蛋氨酸(思美泰):腺?蛋氨酸作為甲基供體及生理性巰基化合物的前體而參與體內重要生化反應。可促進肝細胞的解毒作用,調節肝細胞膜的流動性,有助於防止肝內膽汁淤積。用於黃疸型肝炎、淤膽型肝炎,可口服、肌內注射或靜脈滴注。成人1000mg/d,小兒20?40mg/kg靜脈滴注,1次/d,急性肝炎用2?4周,慢性肝炎用4?6周,對退黃、肝功能恢復正常的療效優於苦黃注射液。不良反應罕見。
⑥硫普羅寧(2-巰基丙?基甘氨酸,凱西萊):為含巰基類藥物,保護肝線粒體結構,促進肝細胞再生及活性氧的清除,改善肝功能。口服3個月為一療程。
(4)防止或減輕肝髒纖維化:目前尚缺乏肯定有效的藥物,況且HBV不消除,炎癥不緩解也難以指望單靠抗纖維化藥物達到治療效果。冬蟲夏草菌絲、活血化瘀中草藥(丹參等)可能有一定作用。
(5)中藥治療:中藥治療的意義不容忽視,作用有:①改善自覺癥狀,提高生活質量;②降低轉氨?,改善肝功能,減輕黃疸;③臨床觀察的動物試驗結果表明某些方劑可抑制肝纖維化;④治療一些合並癥,如消化功能障礙、胃黏膜病變、非細菌性膽囊炎等。
通過長期臨床試驗和實驗研究後,目前常用於肝病治療的成藥如下:
①五味子或聯苯雙酯:聯苯雙酯為合成的五味子丙素的前體。對肝髒中ALT活性有強大的可逆性抑制作用,故停藥後血清ALT常有反跳,但另一方面,體外及動物實驗均證明本藥有減輕脂質過氧化和保護肝細胞膜,減輕肝損傷,增強微粒體細胞色素p450活性的作用,對慢性肝炎有一定療效。但需注意,用藥後ALT正常不表示肝髒炎癥好轉,肝髒可能仍在遭受破壞。如其他指標(AST,GGT,ALB)也恢復正常纔表示病情好轉。成人用法為3次/d,10粒/次(滴丸),在ALT正常後繼用1個月,如ALT仍正常則每半月減量1次,每次減2粒,6?12個月為一療程。有黃疸及合並肝硬化的CAH不宜使用。
②小柴胡湯:據日本學者研究,本藥有保護肝細胞、調節免疫反應、減輕肝髒炎癥等作用,因此對慢性肝炎有一定療效。臨床觀察偶有:
A.假性醛固酮增多癥(血壓上昇,水腫、血K+低、低鉀肌病)。
B.藥物變態反應性膀胱炎(尿頻、尿痛、血尿、殘尿感等癥狀,在停藥後好轉,再用藥又出現)。
C.藥物性肝損害等不良反應。日本報告單獨服用小柴胡湯數月即可發生間質性肺炎。
少數乾擾素並用小柴胡湯治療者,自治療開始1?6個月發生間質性肺炎,經支氣管肺活檢證實為嗜酸性粒細胞性肺炎,其中死亡多例。體外淋巴細胞藥物敏感試驗提示:人參、柴胡、半夏、甘草是致敏原。對服用小柴胡湯發生肝損害者如進行再投藥試驗,在給藥後即刻至72h又發生肝損害,證實由致敏原所致肺部病變。
③水飛薊類藥物:如水飛薊賓葡甲胺(西利賓按)、得加隆、水飛薊賓等,為肝細胞膜的穩定劑,對改善癥狀、降?、退黃有一定療效。用藥後4?6周纔見效,用藥時間長,3?6個月為一療程。無明顯不良反應。
④女貞子及齊墩果酸:齊墩果酸是從女貞子中提取的有效成分,對保護肝髒和ALT恢復正常亦有一定療效。口服,3?6個月為一療程。
⑤氧化苦參鹼:實驗研究顯示對HBV有抗病毒活性。可改善肝功能,減輕肝纖維化,部分病人的HBV DNA和HBeAg轉陰。成人劑量為600mg,1次/d,肌內注射。
⑥廣豆根注射液(肝炎靈):成人2支/d,肌注,共3個月。有明顯的降低ALT及AST的效果,停藥後反跳少於聯苯雙酯,HBeAg陰轉率約37%左右。體外2215細胞(轉染HBV DNA的HepG2細胞系)實驗證明,本藥及其某些組分有抑制HBsAg及HBeAg分泌,抑制DNAP的作用。
3.重癥肝炎的治療原則兒童少見。重型肝炎因肝細胞大量壞死而陷入肝功能衰竭。如有足夠數量的存活肝細胞則可能逆轉肝功能衰竭,這就需要抓緊治療盡早制止肝細胞繼續破壞,加強監護和維持各髒器功能,爭取時間讓肝細胞得以再生和恢復肝髒功能。應用促肝細胞生長素(hepatocyte growth-promoting factors)輔助治療重型病毒性肝炎,有一定療效,成人用法為80?100mg靜脈滴注,1次/d,療程4?6周。也可用40mg肌內注射,2次/d。個別病人有低熱及皮疹,無其他不良反應。近來應用人工肝支持系統(artificial liver support system,ALSS)治療重型肝炎已取得顯著療效,明顯降低了重型肝炎的病死率。ALSS應用包括藥用炭灌流器、膜型血漿成分分離器、膽紅素吸附器,根據病情選用血漿置換、血液灌流、血液濾過、血液透析、血漿吸附等方法單用或聯合應用。
抗病毒治療首選乾擾素(IFN-α),或采用乾擾素(IFN-α)和利巴韋林聯合用藥。利巴韋林兒童口服推薦劑量為10?15mg/(kg·d),療程?6個月。
目前還沒有一種其他藥物可獲得比乾擾素更好的效果。兒童治療效果報道比成人明顯少,對兒童慢性丙型肝炎也用乾擾素(IFN-α2b),一般用5萬?10萬U/(kg·次),每周3次,4?6個月。治療應答的臨床標准主要由血清ALT判斷,開始1?4個月內近70%的病人ALT可降至正常,如6個月內ALT持續正常,為完全應答,6個月後治療結束,仍有部分病人ALT不穩定,長期穩定僅25%。血清HCV RNA,療程中大多下降或轉陰,停藥6個月後又有超過60%的病人HCV RNA再現,也有ALT隨之昇高,也有ALT持續正常。因為乾擾素只是抑制HCV復制,從而使炎癥緩解,遠未達到徹底清除病毒的目的,因而丙型肝炎臨床抗病毒治療的目標,目前還只能要求血清ALT恢復正常,其中許多病人終將復發。急性丙肝的治療原則與甲型、乙型相同,是否應采用乾擾素治療,目前意見不一致,因急性丙肝約有40%可以自愈,對急性丙肝用IFN治療,能否減少慢性化,尚待嚴格的雙盲隨機對照試驗來證實。
一種新型的復合乾擾素α(CIFN)是通過基因重組技術產生的一個包含166個氨基酸的非天然的新的Ⅰ型(α型)乾擾素,其氨基酸序列為已知11種(α型)乾擾素亞型各位點上出現頻率最高者,通過分子結構的重組使得單位含量蛋白質的生物學活性明顯提高。體外研究證實其抗病毒作用較強,因而可能是開發新一代乾擾素治療乙、丙型肝炎的方向。Jensen等比較CIFN 9µg組與IFN-α2b 3MU組治療慢性丙肝,HCV RNA陰轉率CIFN組(51%)優於IFN-α2b組(31%);ALT復常率CIFN組(60%)亦優於IFN-α2b組(7%)。國內多中心研究采用15µg的CIFN治療的近期和遠期完全應答率均顯示優於IFN-α2a 3MU療程24周治療。 4.有關基因治療問題隨著分子生物學和基因工程技術的發展和結合,近十年來基因轉移技術的不斷更新,基因治療有了迅速發展。肝炎病毒是天然的嗜肝載體,由於缺乏合適的方法能使病毒顆粒在體內增殖,加至肝炎基因組對基因結構的改變極度敏感,使改造肝炎病毒作為基因轉移載體的工作進展緩慢,但基因治療的理想終將實現。
(二)預後
轉為慢性肝炎的幾率高,易導致肝硬化和誘發肝癌,故預後較差。